Il Bambino con ritardo puberale

di Mauro Bozzola, Professore Ordinario di Pediatria

Sviluppo puberale normale

In epoca adolescenziale, le gonadotropine ipofisarie, ormone follicolostimolante (FSH) e luteinizzante (LH), iniziano ad essere secrete in modo pulsatile durante la notte ed aumentano di ampiezza e di frequenza anche durante il giorno fino a raggiungere il ritmo tipico dell’adulto. Questo meccanismo è noto come attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi che determinerà la comparsa dei caratteri sessuali secondari e lo scatto di crescita (spurt puberale).

Nella femmina – Nella femmina compare il “bottone” mammario che evolverà fino a diventare la classica mammella della donna adulta. Lo sviluppo morfologico della ghiandola mammaria viene suddiviso in 5 stadi, che vanno dall’assenza completa della mammella (1° stadio) al suo sviluppo completo (5° stadio).

Nel maschio – Nel maschio, si osserva un ingrandimento del volume testicolare oltre i 4 ml, misurabile con l’orchidometro di Prader, il quale consiste in una serie di elissoidi che permettono, per confronto diretto, di definire le dimensioni delle gonadi maschili.

La tempistica dello sviluppo puberale – Nel 95% dei soggetti sani, di etnia caucasica, il bottone mammario compare tra gli 8 ed i 13 anni, mentre l’ingrandimento del testicolo tra i 10 ed i 14 anni. Nella bambina, a distanza mediamente di due anni e mezzo dalla comparsa del bottone mammario si osservano le prime mestruazioni, mentre lo scatto puberale in altezza si riscontra tra il 2° e il 3° stadio dello sviluppo della mammella.  Il maschio presenta uno spurt puberale più tardivo, verso il 3°-4° stadio dello sviluppo del maschio, quando il testicolo raggiunge i 12 ml di volume. A volte alcuni maschi presentano nel periodo puberale la comparsa della ghiandola mammaria (ginecomastia), che è priva di significato patologico e che, tranne in rari casi, scompare entro pochi anni. In entrambi i sessi, la peluria al pube, nota come pubarca, non è indicativa di pubertà, in quanto dipendente dagli androgeni secreti dalla ghiandola surrenalica.

Adolescente con ritardo dello sviluppo puberale: cos’è, cosa fare

Il seno che tarda a comparire, le mestruazioni che non arrivano o il ritardo in generale nella comparsa dei caratteri sessuali secondari sono motivo di ansia nelle ragazze e nei ragazzi e di preoccupazione nei genitori, che temono nel ritardo dello sviluppo puberale possibili conseguenze sulla maturazione sessuale.

Quando si può pensare a un ritardo dello sviluppo puberale?

Attualmente nei Paesi europei il ritardo puberale nella femmina è definito come l’assenza de bottone mammario dopo l’età di 13 anni oppure la mancanza di flussi mestruali dopo cinque anni dalla comparsa della mammella oppure dopo l’età di 16 anni. Nel maschio il ritardo puberale è definito come il mancato ingrandimento del volume testicolare (> 4 ml) all’età di 14 anni oppure il mancato raggiungimento del completo sviluppo genitale dopo cinque anni dal suo inizio.

Cosa fare quando la pubertà tarda ad arrivare?

Diagnosi – Dopo un’accurata anamnesi, è necessario sottoporre l’adolescente a una completa valutazione auxologica che prevede la misurazione dell’altezza, del peso e della velocità di crescita, e a un esame clinico mirato alla ricerca di segni particolari che possano evocare una sindrome e/o una malattia sistemica, oltre alla valutazione dello sviluppo puberale e della sua progressione.

Cause – La causa più frequente, specie nel sesso maschile, è il Ritardo Costituzionale di Crescita e Pubertà (RCCP), condizione non patologica, caratterizzata da bassa statura e ritardata maturazione scheletrica.

Forma familiare.  Spesso è presente un ritardo puberale in uno dei genitori. Si tratta generalmente di una condizione transitoria con prognosi buona sia per quanto concerne la statura sia per la futura capacità riproduttiva. A volte, il soggetto non raggiunge in età adulta la statura corrispondente al target genetico.

Gli adolescenti affetti da RCCP possono presentare un rallentamento della velocità di crescita (rallentamento peripuberale) con sviluppo puberale e maturazione ossea ritardati rispetto ai coetanei. Questa condizione è più frequente nel sesso maschile. La diagnosi viene formulata escludendo altre cause di ritardo puberale come le cause organiche, genetiche, nutrizionali e psicologiche. Si deve escludere la presenza di un malassorbimento intestinale, in particolare una celiachia e un morbo di Crohn, oltre ad un ipotiroidismo subclinico. L’eccessiva attività ginnico-sportiva può essere responsabile di un ritardo puberale, come è stato osservato per la prima volta in giovani ballerine sottoposte ad allenamenti intensi e prolungati.

Solo in casi selezionati si ricorre all’utilizzo di test dinamici, quali la risposta delle gonadotropine ipofisaria dopo stimolo con GnRH, l’ecografia pelvica per valutare le dimensioni utero-ovariche e la radiografia della mano per verificare la maturazione scheletrica.

Se gli esami evidenziano una produzione insufficiente di testosterone nel maschio o di estrogeni nella femmina, associata ad elevati livelli di gonadotropine ipofisarie dopo GnRH test (ipogonadismo ipergonadotropo) sarà necessaria l’esecuzione del cariogramma per escludere un’alterazione cromosomica, quale la sindrome di Turner nelle femmine o la sindrome di Klinefelter nel maschio, che comportano una mancata progressione puberale e problemi di infertilità in età adulta.

Se, invece, la secrezione di gonadotropine (ipogonadismo ipogonadotropo) risultasse ridotta si potrebbe sospettare un deficit isolato di gonadotropine, quali la sindrome di Kallmann (spesso associata a riduzione dell’olfatto, ipo- o anosmia), o associato a deficit di ormone della crescita (growth hormone, GH), quale il panipopituitarismo. A volte è difficile distinguere una condizione transitoria, quale il ritardo puberale, da una permanente, quale l’ipogonadismo ipogonadotropo. È stato proposto un pretrattamento (priming) con piccole dosi di testosterone o estradiolo, a seconda del sesso, prima della somministrazione dello stimolo farmacologico per escludere una falsamente insufficiente risposta di GH. In questo caso la risposta di GH agli stimoli farmacologici si normalizzerebbe dopo il priming.

Può essere coinvolta un’alterazione dei fattori di trascrizione che regolano lo sviluppo dell’ipofisi durante l’embriogenesi, quali ad esempio il POUF-1, LHX-3, LHX-4 e HESX-1, che comporta la comparsa di deficit ipofisari multipli. In questi casi, è necessario eseguire una risonanza magnetica nucleare mirata allo studio della regione ipotalamo-ipofisaria per escludere alterazioni morfologiche o neoplasie, quali l’adenoma o il microadenoma o il craniofaringioma.

L’assenza della secrezione gonadotropinica è riscontrata nei soggetti sottoposti a chemioterapia e/o terapia radiante per patologie onco-ematologiche pregresse. Una grave magrezza deve suggerire la possibilità di una anoressia nervosa, mentre un’obesità marcata deve far sospettare obesità genetiche, quali la sindrome di Prader Willi o di Laurence-Moon-Bield.

La diagnosi differenziale richiede un’attenta anamnesi ed un accurato esame obiettivo con esclusione di sindromi dismorfiche. Utile nella femmina un’ecografia pelvica per valutare la morfologia e le dimensioni utero-ovariche. Il dosaggio dell’Inibina B suggerisce la presenza di un RCCP. Un’età ossea ritardata in rapporto all’età cronologica indica che l’accrescimento staturale non è ancora completo. Le gonadotropine ipofisarie, FSH e LH, in risposta alla stimolazione con GnRH suggeriscono un ipogonadismo ipo- o iper-gonadotropo in soggetti di età superiore almeno ai 12 anni, senza essere però discriminanti. Maggior capacità discriminatoria è attribuita al test con agonisti del GnRH (ad esempio, con nafarelina).

Trattamento – L’indicazione al trattamento nel RCCP è limitata a soggetti di età superiore ai 14 anni con seri disturbi psicologici (esempio, vittime di bullismo). Recentemente è stato proposto il letrozolo che è un inibitore dell’aromatasi alla dose di 2.5 mg al giorno per sei mesi per indurre la pubertà e che determina un aumento del volume testicolare, senza però che siano noti gli effetti a lungo termine.

Nelle forme di ipogonadismo iper – o ipogonadotropo è indicata una terapia sostitutiva ormonale. Nel maschio si utilizza il testosterone per bocca oppure per iniezioni retard oppure per gel per indurre lo sviluppo sessuale secondario (virilizzazione). Nella femmina, si inizia con basse dosi di estradiolo per bocca oppure cerotti transdermici, a cui si aggiunge progesterone entro un anno per indurre i flussi mestruali.

Per stimolare la fertilità, si utilizza il GnRH pulsatle o la terapia con gonadotropine (HCG in associazione all’FSH).

In conclusione, gli adolescenti con RCCP presentano un ritardato inizio della pubertà la quale compare spontaneamente, mentre quelli con ipogonadismo non iniziano lo sviluppo puberale spontaneamente. In molti soggetti la valutazione clinica non è in grado di distinguere le due condizioni. Inoltre, il 10% dell’ipogonadismo ipogonadotropo è reversibile nel corso della vita. In sintesi, l’inizio spontaneo della pubertà entro i 18 anni potrebbe essere considerato il mezzo più adeguato a differenziare il RCCP dall’ipogonadismo. La mancata progressione della pubertà per più di due anni dalla comparsa della ghiandola mammari nella femmina e per più di cinque anni dall’inizio dell’ingrandimento testicolare (> 4 ml) nel maschio conferma la diagnosi di ipogonadismo. In caso di grave ansia nei pazienti e nei loro genitori si può proporre un test con GnRH o, meglio, con analoghi del GnRH, per formulare più precocemente una diagnosi corretta. Il solo valore dell’inibina B come unico mezzo diagnostico deve essere ancora verificato su un’ampia casistica.

 
 
 
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