Celiachia

di Mauro Bozzola, Professore Ordinario di Pediatria

Il bambino con celiachia​

La celiachia (Malattia Celiaca, MC) è una malattia cronica, sistemica, autoimmune, nella quale l’ingestione di glutine attiva una risposta immunitaria anomala che determina un’infiammazione cronica dell’intestino in individui geneticamente predisposti. Il suo trattamento consiste nella dieta priva di glutine che, se applicata correttamente, determina una remissione dell’enteropatia e protegge dal rischio di sviluppare le patologie autoimmuni associate alla celiachia e neoplasie, in particolare, linfomi non Hodgkin.

Il glutine

È un complesso di proteine, quali la gliadina, che derivano da alcuni cereali. In particolare, si tratta di prolamine del frumento, della segale, dell’orzo, del triticale, del kamut e del farro. Invece, le prolamine del mais non producono alcun danno nel paziente celiaco, così come verosimilmente anche quelle dell’avena. Gli oligopeptidi del glutine vengono deamidati favorendo un legame ad alta affinità con le molecole de classe II del complesso maggiore di istocompatibilità HLA-DQ2 e DQ8, espresse sulla superficie dei linfociti T innescando la risposta infiammatoria tipica della MC.

Epidemiologia.

La MC interessa circa l’1% della popolazione europea e nord-americana, con rilevanti diversità nei Paesi limitrofi (dallo 0,3% della Germania al 2,4% della Finlandia). La prevalenza media di MC in Italia è stimata nell’ordine dello 0,7%. I fattori considerati responsabili dell’incremento delle nuove diagnosi in Paesi in via di sviluppo sono stati l’occidentalizzazione della dieta, i cambiamenti nella coltivazione del grano e la diffusione delle tecniche diagnostiche della MC

Dall’ultima Relazione annuale del Ministero della Salute al Parlamento, relativa al 2016, risultano diagnosticati in Italia 198.427 celiaci (di cui 2/3 appartenenti alla popolazione femminile e 1/3 a quella maschile). Le Regioni in cui si sono registrate più frequentemente nuove diagnosi sono la Lombardia con +5.499 diagnosi, seguita dal Lazio con +1.548 e dall’Emilia Romagna con +1.217. Bisogna, però, tener presente che sono probabilmente più di 400.000 i celiaci non ancora diagnosticati. L’epidemiologia della celiachia può essere rappresentata da un iceberg, la cui parte emersa è costituita dai soggetti diagnosticati ed il sommerso da quelli non ancora riconosciuti.

L’introduzione di semplici test di screening della malattia hanno dimostrato come la MC sia una condizione frequente, anche se con uno spettro clinico polimorfo, in cui le manifestazioni gastrointestinali possono essere addirittura assenti.

 

 

La prevalenza della MC è più elevata nei parenti di primo grado di pazienti celiaci (10-15%), nei pazienti con endocrinopatie acquisite quali il diabete mellito di tipo 1 (3-16%) o la tiroidite di Hashimoto (5%) o con altre condizioni quale il deficit congenito di IgA (9%). Inoltre, una serie di malattie genetiche risultano più frequentemente associate alla MC, quali la sindrome di Down (5%) e la sindrome di Turner (3%), poiché hanno una maggior predisposizione verso le malattie autoimmuni. Questa prevalenza ha indotto il Clinico a ricercare una condizione di celiachia al momento della diagnosi delle suddette malattie e/o sindromi anche in assenza di segni o sintomi suggestivi, ad esempio in diabetici sia all’esordio sia durante il follow up.

Nel 2017 il numero delle nuove diagnosi di celiachia è stato di 8134, con prevalenza sempre nel sesso femminile. Il Sistema Sanitario Nazionale ha speso nel 2017 in prodotti senza glutine circa 250 milioni di euro, con una media annua nazionale di 1.200 euro pro capite.

Influenza dei fattori genetici.

L’aplotipo HLA-DQ2 è espresso nel 90-95% dei pazienti con MC, mentre l’HLA-DQ8 è espresso solo nel 5% dei pazienti. Bisogna però sottolineare che esiste meno dell’1% dei soggetti che non possiede né il DQ2 né il DQ8, e, nonostante ciò, sono affetti da malattia celiaca dimostrata con biopsia intestinale. Quindi, condizione necessaria perché si sviluppi la malattia è la presenza degli aplotipi HLA di classe II, DQ2 (DQA1*05-DQB1*02) e/o DQ8 (DQA1*03-DQB1*0302). L’alto valore predittivo rende questi markers potenzialmente utili nell’iter diagnostico della celiachia. La presenza degli aplotipi HLA DQ2 e/o DQ8 non è tuttavia di per sé sufficiente a far sì che si sviluppi la malattia. Questi due aplotipi sono presenti, però, nel 30-35% della popolazione generale, mentre circa il 10% dei parenti di primo grado e solo l’1% della popolazione con i due aplotipi svilupperà poi la malattia. Oltre a questi geni HLA-correlati ne sono stati identificati almeno 39 implicati nel controllo della risposta infiammatoria e/o immunomediata, che conferiscono una predisposizione a sviluppare la MC.

Influenza dei fattori ambientali.

Il ruolo dei principali fattori ambientali quali l’allattamento al seno (fattore protettivo) e le infezioni intestinali (fattore scatenante) nel “modulare” lo sviluppo della MC é ancora oggetto di discussione. Studi longitudinali in soggetti geneticamente predisposti hanno evidenziato un’alta frequenza di infezioni da enterovirus durante l’infanzia con un aumentato rischio di sviluppare la celiachia. La precoce introduzione del glutine nell’alimentazione nei primi mesi di vita può scatenare una franca sintomatologia gastroenterologica, senza però svolgere un ruolo significativo sul rischio di sviluppare la MC. In ogni caso, la risposta autoimmune innescata dal glutine può scatenarsi in qualsiasi momento della vita.

Patogenesi.

La manifestazione primaria è rappresentata da un danno istologico a livello della mucosa del tratto duodeno-digiunale e da una reazione immunologica della lamina propria con conseguente aumento della permeabilità intestinale ed ingresso facilitato di peptidi immunogeni e tossici nella lamina propria. Il primo cambiamento nella mucosa intestinale che si manifesta nella celiachia è l’iperplasia delle cripte con villi ancora istologicamente normali che diventano più corti fino a scomparire del tutto in caso di mucosa piatta. L’atrofia dei villi rappresenta il grado più grave della malattia che può essere classificata in lieve, marcata e totale con mucosa appiattita man mano che i villi si presentano sempre più accorciati ed alterati.

M0

M1

M2

M3a

M3b

M3c

Classificazione di Marsh modificata da Oberhuber: m3a = atrofia parziale dei villi; m3b = atrofia subtotale dei villi; m3c = trofia totale dei villi.

Per la diagnosi routinaria della celiachia, è stata utilizzata la classificazione di Marsh modificata da Oberhuber. Attualmente è stata adottata una classificazione semplificata che suddivide le lesioni in due distinte categorie: lesioni non-atrofiche (grado A) ed atrofiche (grado B). Queste ultime sono ulteriormente divise in due gradi: B1 (villi ancora individuabili e rapporto villo/cripta ≤3:1) e B2 (villi non più individuabili). Contemporaneamente, si determina un aumento dell’infiltrato linfocitario intraepiteliale che esercita un’attività citotossica con conseguente danno dell’epitelio. I diversi gradi di severità delle lesioni istologiche a carico della mucosa non sempre risultano correlati alla gravità delle manifestazioni cliniche di malattia.

Cardine centrale è quello della corretta interpretazione patologica della biopsia stessa; a sua volta, questa dipende dalla disponibilità di un numero adeguato di campioni bioptici, dalla qualità dei preparati e specialmente dal corretto orientamento del pezzo (cioè posizionamento del frammento di tessuto evidenziando un eventuale disordine architetturale). Le biopsie intestinali dovrebbero essere prelevate a livello del bulbo (almeno 1 prelievo) e dalla seconda e terza parte del duodeno (almeno 4 prelievi). Nella valutazione istologica della mucosa duodenale deve essere riportata una descrizione dell’orientamento, la presenza o meno di villi normali, il loro eventuale grado di atrofia, l’ipertrofia delle cripte, il rapporto villo/cripta, il numero di linfociti intraepiteliali.

Anche se l’identificazione di una mucosa intestinale alterata, tramite biopsia, rimane fondamentale per formulare una corretta diagnosi, i test sierologici sono molto utili nell’iter diagnostico di MC. Gli anticorpi anti-gliadina (AGA), o meglio gli anti-DPG (gliadina deamidata) il cui dosaggio ha maggiore sensibilità e specificità, sono utilizzati specie nei primi anni di vita, mentre successivamente vengono sostituiti da altri. Questi sono gli anticorpi anti-transglutaminasi tissutali (tTG) e gli anticorpi anti-endomisio (EMA) i quali sono i test più efficienti con un’elevata sensibilità (94%) e specificità (97%). Gli anti-tTG di classe IgA, valutati mediante metodica immunoenzimatica, presentano una sensibilità ed una specificità del 100%. Solo in caso di deficit completo congenito di IgA sieriche è utile dosare gli anticorpi anti-tTG di classe IgG. Gli EMA di classe IgA si evidenziano mediante immunoflourescenza con una sensibilità e specificità del 100%. Falsi negativi si riscontrano nei bambini con deficit congenito di IgA, per cui é sempre necessario un dosaggio contemporaneo delle IgA circolanti. Il dosaggio di entrambi gli anticorpi viene utilizzato anche nel corso del monitoraggio dietetico dei pazienti celiaci per verificarne l’aderenza alla dieta (compliance).

In base alle caratteristiche anatomo-patologiche della mucosa, alla positività degli anticorpi ed alle manifestazioni cliniche specifiche si riconoscono diverse forme di celiachia:

  1. una MC classica, caratterizzata dall’atrofia dei villi e dall’ipertrofia delle cripte intestinali, con infiltrazione linfocitaria e da forte positività anticorpale nel siero, che si manifesta caratteristicamente fra i 6 mesi ed i due anni.
  2. una MC atipica con le stesse caratteristiche istologiche e sierologiche, ma con sintomi gastrointestinali aspecifici, quali i disturbi funzionali dell’intestino (intestino irritabile, dolori addominali ricorrenti) senza evidenza di malassorbimento oppure con manifestazioni extraintestinali quali la bassa statura, il ritardo puberale, l’anemia da insufficiente assorbimento di ferro ed acido folico, la dermatite erpetiforme, i difetti dello smalto dentario e la stomatite aftosa ricorrente.
  3. una MC silente con le classiche lesioni istologiche, ma priva dei tipici sintomi intestinali ed extraintestinali. E’ spesso identificata con biopsia intestinale nei soggetti a rischio per malattia celiaca, quali familiari di primo grado di celiaci o in seguito a programmi di screening di massa o portatori di patologie associate (ad esempio: la tiroidite autoimmune e il diabete tipo 1). Effettuando una valutazione clinica più approfondita, molti di questi pazienti silenti riportano, comunque, un ridotto stato di benessere generale.
  4. una MC latente che identifica pazienti con sierologia positiva, ma con mucosa normale, i quali presentano una predisposizione allo sviluppo di malattia (HLA DQ2 o DQ8 positivi) e sintomi di gravità variabile, in particolare extraintestinali. Questi soggetti potrebbero sviluppare in futuro una malattia celiaca di tipo classico.
  5. una MC potenziale è spesso usata come sinonimo della forma latente anche se con sfumature diverse. Infatti, per alcuni si tratta di individui con sierologia positiva, ma con mucosa normale, per altri con un incremento del numero dei linfociti intraepiteliali ed eventualmente un’aumentata espressione di alcuni recettori di attivazione. Il trattamento dei casi di celiachia potenziale è tuttora controverso non essendo chiara la reale necessità di una dieta priva di glutine. Dal punto di vista pratico, se la forma é sintomatica dovrebbe essere trattata con GFD, mentre se è asintomatica dovrebbe essere lasciata a dieta libera con un frequente follow-up clinico e sierologico.
  6. una MC refrattaria identifica quei pazienti che non presentano un miglioramento clinico nonostante l’eliminazione del glutine dalla dieta dopo un periodo di almeno 12 mesi e che continuano a manifestare i segni dell’enteropatia con una atrofia persistente dei villi alla verifica bioptica. Il paziente può non rispondere fin dall’inizio della dieta oppure diventare in seguito non responsivo.

Quadro clinico polimorfo.

La MC si può presentare con segni e sintomi estremamente variabili in relazione all’età, alla sensibilità individuale al glutine e alla quantità di proteine tossiche ingerite con la dieta. La sindrome da malassorbimento, con arresto della crescita ponderale, malnutrizione, diarrea cronica, edema (secondario all’ipoalbuminemia), distensione addominale e distrofia a “borse di tabacco” ai glutei, è considerata il quadro clinico storico della malattia. Bisogna tenere presente che non è raro il riscontro di una condizione di obesità nel bambino celiaco, in contrasto a quella classica presentazione di debilitazione da malassorbimento.

Tra le manifestazioni extraintestinali è frequente la bassa statura non accompagnata da altri sintomi, situazione potenzialmente confondibile con un più raro deficit di ormone della crescita. Secondaria al malassorbimento é l’anemia sideropenica resistente alla terapia marziale. Condizioni patologiche legate anche ad altri fattori sono l’osteoporosi e l’osteopenia. I pazienti celiaci hanno più probabilità di sviluppare un’epilessia, a volte associata a calcificazioni endocraniche, oppure quadri di atassia. Tra le malattie autoimmuni che si associano alla MC prevale il Diabete mellito di tipo 1 (4,4-11,1% vs 0,5% della popolazione generale). In particolare, il riconoscimento di una MC può essere frutto di uno screening al momento della diagnosi di diabete mellito in quanto non presenta sintomi suggestivi. È stato osservato un rischio maggiore di Cardiopatia dilatativa nei pazienti celiaci. La principale malattia cutanea della MC è la Dermatite erpetiforme le cui le lesioni interessano prevalentemente gli avambracci, i gomiti, le ginocchia, i glutei, il collo e il tronco, e scompaiono con la dieta priva di glutine. Alcune malattie epatobiliari possono essere associate alla MC. Una elevazione delle transaminasi è la più frequente anomalia di laboratorio riscontrabile alla diagnosi in individui geneticamente intolleranti al glutine. La normalizzazione degli enzimi epatici con l’esclusione del glutine dalla dieta è fondamentale per la conferma diagnostica ed avviene di solito entro 6 mesi dall’inizio della dieta. In caso di mancata normalizzazione entro i 12 mesi dall’inizio della dieta deve essere presa in considerazione una diagnosi alternativa. La MC può essere associata a malattie croniche del fegato a patogenesi autoimmune quali la cirrosi biliare primitiva, la colangite sclerosante primitiva e l’epatite autoimmune. È stato ipotizzato un’associazione della MC con lo spettro autistico. In particolare un sottotipo dell’autismo potrebbe essere considerato come una condizione patologica legata al glutine ed è stato proposta in questi pazienti una dieta priva di glutine con benefici però non univoci.

La diagnosi di malattia celiaca.

In sintesi, il protocollo diagnostico della MC prevede lo screening sierologico con gli specifici marcatori autoanticorpali IgA anti-tTG ed EMA, con il contemporaneo dosaggio delle IgA circolanti, seguito in caso di positività̀, da un secondo prelievo ematico ed, in caso di conferma, dalla biopsia intestinale. Una ripetizione della sierologia è richiesta anche in caso di “debole” positività del dosaggio degli anticorpi anti-tTG e/o EMA. Nei soggetti con deficit selettivo di IgA (<0,07 mg/L), bisogna valutare il titolo anti-tTG e anti-EMA dosato sulle immunoglobuline IgG, sebbene queste non siano patognomoniche al pari delle IgA. Sono stati poi introdotti in commercio test rapidi per lo screening della MC su goccia di sangue con misurazione degli anti-tTG IgA che mostrano una buona sensibilità e specificità, ma che richiedono una verifica sul siero. Il loro limite è legato alla mancata determinazione contemporanea delle IgA circolanti, per cui il test risulta falsamente negativo in caso di deficit selettivo di IgA. Recentemente è stato proposto un nuovo biomarcatore che stima l’intensità di legame anticorpale di ciascun epitopo tTG-DGP sintetizzato e che può migliorare l’accuratezza diagnostica ed evitare ai pazienti procedure invasive come la biopsia duodenale.

Questi test devono essere proposti ai parenti di primo grado di pazienti in cui sia stata posta diagnosi di MC.

Nella diagnostica differenziale si devono escludere alcune condizioni che simulano la MC, quali la Giardiasi in cui si possono osservare elevati marker sierologici e lesioni morfologiche della mucosa duodenale durante o subito dopo l’infezione da Giardia lamblia, ma non l’infiltrato delle cellule T citotossiche tipiche della MC. Ovviamente anche la presenza degli aplotipi HLA di classe II, DQ2 e/o DQ8, può indirizzare verso una celiachia.

Biopsia intestinale.

I criteri ESPGHAN prevedono che si possa evitare la biopsia intestinale per conferma diagnostica in presenza di livelli di anticorpi anti-tTG superiori a 10 volte il cut-off, positività degli EMA, positività del test genetico e, infine, presenza di sintomi suggestivi di celiachia. I criteri ESPGHAN sono specifici per l’età pediatrica, ma non per l’età adulta. Gastroenterologi pediatri, soprattutto nord americani, non validano questa metodologia e sottolineano la necessità di una biopsia, sebbene in presenza dei criteri clinici e di laboratorio proposti dalle linee guida ESPGHAN. Bisogna sottolineare che una biopsia intestinale eseguita dopo l’inizio di una dieta priva di glutine non può essere dirimente per la diagnosi di MC in quanto le anomalie istologiche della mucosa vengono mascherate dalla dieta gluten-free.

Allergia al grano

La manifestazione classica è quella di un’allergia alimentare che può interessare la cute o l’intestino o l’apparato respiratorio, con una prevalenza dallo 0,5 al 4%. La diagnosi di asma da farina si basa sui test cutanei (prick test) al frumento e sulla presenza di specifici anticorpi di classe IgE contro grano, orzo e segale.

Sensibilità al glutine non celiaca (NCGS)

Si manifesta in seguito all’assunzione di glutine con sintomi intestinali (diarrea, dolori addominali, meteorismo) ed extraintestinali (astenia, cefalea, irritabilità, sonnolenza, artromialgie, parestesie degli arti, rash cutanei tipo eczema, anemia), che migliorano o addirittura scompaiono con la dieta priva di glutine in individui in cui la malattia celiaca e l’allergia al grano erano state correttamente escluse.

La NCGS è caratterizzata dalla negatività dei test immunologici per l’allergia al grano (anticorpi di classe IgE diretti verso il grano e prick test), dalla negatività per la sierologia tipica per celiachia (anticorpi antitransglutaminasi ed antiendomisio) e da una biopsia intestinale normale. Per la diagnosi non si dispone, al momento, di marcatori anticorpali specifici. Dal punto di vista genetico i pazienti presentano una positività per HLA-DQ2 e/o DQ8 più elevata (50%) rispetto alla popolazione generale (30%) ma certamente inferiore ai pazienti celiaci (99%).

PRINCIPALI MALATTIE ENDOCRINE ASSOCIATE ALLA CELIACHIA

Il sospetto diagnostico di celiachia può essere formulato anche in soggetti che, pur in assenza di una sintomatologia gastroenterologica, mostrano sintomi extraintestinali, quali ad esempio una bassa statura oppure un ritardo puberale. In particolare, la prevalenza della MC in bambini valutati per bassa statura varia dal 2% al 10%, cioè superiore a quella del deficit di ormone della crescita (growth hormone, GH) e di ogni altra patologia endocrina. La sua patogenesi è ancora discussa sebbene tradizionalmente sia attribuita ad un malassorbimento selettivo, quale il mancato assorbimento di zinco e di microelementi.

Nella pratica clinica, se un bambino presenta una bassa statura inferiore al 3° percentile (*) oppure inferiore al target genetico(**) oppure se presenta una flessione del ritmo di crescita, l’Endocrinologo Pediatra inizia un iter diagnostico mirato ad evidenziare eventuali condizioni patologiche. Al contrario, se cresce lungo lo stesso percentile, cioè se mantiene una velocità di crescita normale, in assenza di segni e/o sintomi suggestivi, non necessita di una valutazione endocrinologica, ma solo di un monitoraggio semestrale della crescita. Se, invece, il bambino con bassa statura presenta già i primi segni puberali (comparsa della ghiandola mammaria nella femmina ed aumento del volume testicolare nel maschio), l’iter diagnostico deve essere iniziato subito, senza aspettare il monitoraggio della velocità di crescita.

Prima di tutto è necessario valutare se la bassa statura sia riconducibile ad una variante della normalità, quale ad esempio una bassa statura familiare oppure ad un ritardo puberale. Nella diagnosi differenziale tra la bassa statura famigliare e/o costituzionale e quella endocrina é utile la valutazione dell’età ossea che è indicativa del potenziale accrescitivo del soggetto. Una volta escluse le altre condizioni responsabili della bassa statura quali le nefropatie, le epatopatie e le displasie ossee, si deve eliminare anche la possibilità di un ipotiroidismo subclinico e di alcune forme di malassorbimento intestinale.

Deficit di GH

Si deve valutare la possibilità di una insufficiente secrezione di GH (growth hormone deficiency, GHD) utilizzando due test farmacologici classici (ipoglicemia insulinica, arginina cloridrato, glucagone, ecc.), solo dopo aver accuratamente escluso la MC per evitare risposte falsamente patologiche del GH che si sarebbero normalizzate dopo una dieta priva di glutine. Infatti, dopo la risoluzione di una condizione patologica che ha determinato un rallentamento della crescita staturale, si osserva generalmente un recupero spontaneo significativo del ritmo di crescita (catch-up growth).

Anche in un paziente con ritardata comparsa dei primi segni puberali (cioè, l’assenza della ghiandola mammaria dopo i 13 anni nella femmina e dell’ingrandimento del volume testicolare >4 ml dopo i 14-15 anni nel maschio) è necessario escludere una celiachia prima di procedere alle indagini mirate verso una condizione di pubertà ritardata oppure di ipogonadismo. In modo analogo, nel paziente con celiachia, dopo l’esclusione del glutine dalla dieta, si osserva generalmente una rapida ripresa dell’accrescimento staturale, così che entro 1-2 anni i bambini celiaci ritornano generalmente al percentile di crescita corrispondente al target genetico. È necessario, quindi, un attento follow-up auxologico (misurazione di altezza e peso, evoluzione puberale) con controlli semestrali volti a valutare il recupero staturo-ponderale, oltre alle verifiche annuali della negatività sierologica. Infatti, per valutare la compliance dietetica è raccomandato il monitoraggio annuale degli anti-tTG-IgA, in considerazione della loro alta sensibilità e specificità.

Per quanto riguarda il ruolo diagnostico dell’insulin-like growth factor I (IGF-I), mediatore periferico del GH, questo è basso nei pazienti con un’insufficiente secrezione di GH, ma non può rappresentare in questi casi un fattore diagnostico discriminante in quanto è influenzato non solo dal GH, ma anche dallo stato nutrizionale del soggetto.

Se, dopo 1-2 anni di dieta priva di glutine seguita correttamente, il soggetto celiaco non mostra un significativo recupero accrescitivo, si inizia un preciso iter diagnostico che include anche la valutazione della secrezione di GH in risposta ad almeno due stimoli farmacologici, dopo aver verificato la negatività degli anticorpi specifici per la celiachia. A tal proposito, in una popolazione di bambini con bassa statura abbiamo osservato che lo 0,23% di soggetti mostra l’associazione di celiachia e ridotta secrezione di GH dopo gli stimoli farmacologici. In presenza di una risposta normale di GH ad almeno uno stimolo farmacologico e di un valore di IGF-I nel range per l’età ed il sesso, si continua il follow-up auxologico. In caso di risposta patologica (picco di GH <8 ng/ml ad entrambi i test dinamici) ed in presenza della sierologia specifica negativa, dopo aver verificato i livelli basali di FT4, TSH e cortisolo ed aver escluso una cattiva tolleranza glicidica da carico orale di glucosio, si inizia la terapia sostitutiva con GH alle stesse dosi dei pazienti con deficit idiopatico. L’esecuzione di una risonanza magnetica nucleare dell’encefalo viene eseguita nel sospetto di anomalie morfologiche dell’asse ipotalamo-ipofisi o neoplasie cerebrali. Nei rari casi di deficit di GH associato al deficit di altre tropine (TSH, ACTH, LH, FSH, ADH), si deve innanzitutto ristabilire una normale secrezione ormonale con un’adeguata terapia sostitutiva degli ormoni deficitari prima di procedere al trattamento con GH. Un deficit di gonadotropine ipofisarie, LH e FSH, potrà essere stabilito solo in epoca puberale, e solo allora trattato.

Nei pazienti con documentato deficit, il GH viene somministrato sottocute quotidianamente, alla sera, prima dell’addormentamento per mimare la sua fisiologica secrezione che presenta il picco massimo durante la fase REM del sonno. Si utilizzano generalmente “devise” (chiamate comunemente “penne”) che si differenziano tra loro per la quantità di farmaco che possono contenere e la conservazione, a temperatura ambiente oppure in contenitori refrigerati. Si praticano sei iniezioni settimanali, lasciando un giorno di “riposo” per ragioni psicologiche. Nei bambini piccoli si somministra in 4-5 dosi settimanali. La dose consigliata dipende dalla condizione clinica e dall’esperienza del Centro prescrittore. Generalmente, nel bambino con deficit di GH si utilizza una dose compresa 0.025 e 0.035 mg/kg al giorno per 6 somministrazioni alla settimana, che può essere aumentata in epoca puberale. È consigliata l’esecuzione semestrale di un esame emocromocitometrico, FT4, TSH, cortisolemia, emoglobina glicata, glicemia ed insulina, oltre di IGF-I che è il mediatore periferico del GH sulle cartilagini di accrescimento (senza però un’unanimità di accordo da parte dei Centri prescrittori). È consigliato il test da carico orale di glucosio prima dell’inizio della terapia ed a volte anche durante, in caso di un aumento dell’emoglobina glicata. Generalmente una cattiva tolleranza glucidica è reversibile con un’adeguata alimentazione e stile di vita. In previsione della sospensione della terapia è utile la valutazione dell’età ossea per calcolare il potenziale accrescitivo rimanente. Ogni 6 mesi si valuta la risposta al trattamento sulla base dell’aumento della velocità di crescita. Nel primo anno di cura, il recupero staturale (catch up) è variabile da soggetto a soggetto e non dipende dalla risposta del GH agli stimoli farmacologici, ma dalla velocità di crescita preterapia. Oltre alla valutazione del potenziale accrescitivo rimanente calcolato in base all’età ossea, la terapia non è non più efficace quando la velocità di crescita scende a 2 cm per anno. Nei pazienti trattati con GH a distanza di almeno un mese dalla sospensione si effettua una rivalutazione della risposta agli stimoli farmacologici (ad esempio, con il test GHRH più arginina), nota come “retesting”. Se la risposta è normale, si conferma la sospensione della terapia come si osserva nella maggioranza dei pazienti trattati, mentre in caso di insufficiente risposta del GH si procede ad ulteriori indagini per confermare il prolungamento della terapia sostitutiva anche in età adulta. 

L’esistenza di una stretta relazione tra la celiachia e le malattie autoimmuni è suggerita dal fatto che la celiachia stessa è una malattia autoimmune. Inoltre, nei soggetti celiaci il rischio aumentato di sviluppare altre malattie autoimmuni sembra essere correlato alla durata di esposizione al glutine, che può funzionare da trigger in individui geneticamente predisposti, ed al numero di eterodimeri..

La predisposizione genetica HLA-DQ2 o DQ8 può spiegare la stretta associazione tra celiachia e malattie autoimmuni, quali il Diabete mellito tipo 1 e le Tireopatie autoimmuni. Il meccanismo patogenetico non è ancora del tutto chiaro e, solo in parte, legato all’aumentata permeabilità della mucosa intestinale, la quale permette l’ingresso facilitato di peptidi immunogeni e tossici nella lamina propria. L’aumentata permeabilità della mucosa intestinale a sostanze proinfiammatorie nei pazienti con celiachia determina la conseguente alterata risposta del sistema immunitario.

Diabete mellito tipo 1

Anche la frequente associazione della malattia celiaca con il Diabete mellito tipo 1 (DMT1) è ampiamente documentata. Studi genetici riportano una più alta frequenza di H L A-B8, -DR3 e -DQW2 sia nei pazienti con DMT1 sia in quelli celiaci rispetto alla popolazione generale. Inoltre, le alterazioni delle cellule β e degli enterociti sembrano essere mediate dagli stessi fattori, ovvero da citochine pro-infiammatorie (ad esempio, interferone-γ e TNF-α). Nella maggior parte dei casi la malattia celiaca viene diagnosticata mesi o anni dopo l’esordio del DMT1; la probabilità di sviluppare la celiachia aumenta con la durata del diabete. Parametri “predittivi” con cui monitorare i soggetti a rischio di sviluppare il DMT1 sono gli anticorpi anti-proteina tirosina fosfatasi (IA2), gli anticorpi antiglutammico decarbossilasi (GAD) e gli autoanticorpi anti-proteina trasportatore 8 dello zinco (ZnT8). È prassi ormai consolidata quella di valutare la sierologia per celiachia all’esordio del diabete mellito insulino-dipendente, ed in seguito annualmente, quella di effettuare, in caso di positività, la biopsia duodeno-digiunale per evidenziare un danno intestinale suggestivo di malattia celiaca. La celiachia condivide con il diabete tipo 1 lo stesso assetto HLA e il medesimo meccanismo autoimmunitario (TH1) ed è per tale motivo che dopo la diagnosi di diabete si eseguono screening annuali per la ricerca degli anticorpi della celiachia. Ciò comporta che, in genere, la celiachia è diagnosticata mesi o anni dopo l’esordio del diabete mellito tipo 1 e la prevalenza può essere variabile dal 4,8 all’11,1% dei pazienti con diabete. Molto interessante è stata la osservazione empirica secondo la quale l’età di insorgenza del diabete è inferiore nei pazienti che assoceranno anche la celiachia rispetto a coloro che rimangono solo diabetici. In altri termini, il fatto di sviluppare il diabete prima dei 4 anni è, probabilmente, la conseguenza di una maggiore aggressività del sistema autoimmunitario che più facilmente determinerà la comparsa di altre patologie autoimmunitarie. Infatti i bambini con diabete tipo 1 insorto prima dei 4 anni sono più di tre volte a rischio di sviluppare la celiachia, rispetto a coloro con esordio del diabete dopo i 9 anni. Molto spesso la celiachia associata al diabete è paucisintomatica per cui lo screening auto-anticorpale annuale è una necessità. Tale screening, inoltre, in caso di positività dei markers, non può prescindere dalla biopsia intestinale, soprattutto se la celiachia è asintomatica. L’unica sintomatologia della celiachia in corso di diabete può essere una aumentata frequenza di ipoglicemie e la riduzione progressiva della dose di insulina dovuta all’incipiente malassorbimento intestinale. I prodotti privi di glutine sono ricchi in carboidrati e la dieta senza glutine nei bambini con diabete può essere a volte associata ad un’alterazione del quadro biochimico. Pertanto, è molto importante che il paziente con diabete possa essere attentamente seguito da un Nutrizionista per ricalcolare i rapporti insulina/carboidrati. Infine, può essere indicato ricorrere a specifiche integrazioni dietetiche.

Tireopatie autoimmuni

La frequente associazione tra malattia celiaca e tireopatie autoimmuni si basa su meccanismi immunopatogenetici comuni legati agli aplotipi HLA-B8 e -DR3, che risultano essere più frequenti nei celiaci rispetto alla popolazione generale. La prevalenza varia dal 4% al 14% e l’associazione più frequente è quella tra la celiachia e la tiroidite di Hashimoto.

Pur in assenza di alterazioni della funzionalità tiroidea, sono state evidenziate frequentemente alterazioni ecografiche e aumento degli anticorpi anti-tireoglobulina (anti-TG) ed antiperossidasi (anti-TPO) nei pazienti celiaci. Ne consegue che nei celiaci è necessario monitorare periodicamente il titolo degli anticorpi anti-TG ed anti-TPO, ed in presenza di un titolo elevato, nel sospetto di tiroidite di Hashimoto, viene eseguita un’ecografia tiroidea che mostra una struttura ipoecogena e disomogenea, tralci fibrosi ed un aumento del volume (gozzo). Nei rari casi di ridotto FT4 e di aumento di TSH, si inizia il trattamento con levotiroxina ad un basso dosaggio (12,5-25 µg al giorno, da somministrare per bocca almeno 30 minuti prima della colazione) da aumentare fino a normalizzazione del TSH, senza basarsi in modo sistematico sui livelli anticorpali. Il 15% dei casi con Hashimoto sono positivi alla celiachia ed il 20% dei celiaci sono positivi per tiroidite di Hashimoto.

La Tiroidite di Hashimoto è da distinguere dal più raro morbo di Graves che si presenta con un’elevazione degli anticorpi anti-TSH (gli altri auto anticorpi possono essere non significativi) ed un’ecografia tiroidea caratterizzata da parenchima disomogeneo e fortemente vascolarizzato, aumento del FT3 e FT4 e riduzione significativa del TSH. Aggiungere Il pianeta Celiachia (libro nel Il bambino e il suo pediatra)

 

NOTE

il percentile indica il numero dei soggetti della stessa età, sesso ed etnia distribuito in percentuale di statura, peso, ecc.; ad esempio il bambino si colloca al di sotto del 3° percentile quando tra 100 soggetti egli si trova tra i 3 più piccoli

ottenuto dal calcolo della media dei genitori + oppure – 6.5 cm se, rispettivamente, maschio o femmina

Pubblicazioni sulla celiachia a cura del prof. Mauro Bozzola

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