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Bassa statura
di Mauro Bozzola, Professore Ordinario di Pediatria
Accrescimento normale
L’accrescimento del bambino consiste nell’insieme delle modificazioni dell’organismo che si completano con l’acquisizione dei caratteri propri dell’età adulta. È il risultato dell’interazione di fattori genetici, nutrizionali, ormonali ed ambientali che portano al completamento dello sviluppo staturo-ponderale e puberale. Attualmente sono stati identificati ben più di 220 geni responsabili della bassa statura. Da ciò si può comprendere quanto sia complesso il processo accrescitivo. Il bambino cresce grazie al buon funzionamento del suo organismo ed all’azione dell’ormone della crescita (GH) con i fattori GH-dipendenti (IGF), degli ormoni tiroidei, surrenalici, sessuali e glico-metabolici (glucosio, insulina, ecc.). La crescita non è un fenomeno statico, ma un processo in continua evoluzione in cui si possono individuare tre periodi fisiologicamente caratterizzati da andamenti diversi del ritmo di crescita: la vita intrauterina, l’infanzia e l’adolescenza. Lo sviluppo del feto può essere monitorato con l’ecografia pelvica o con la flussimetria doppler della madre nel corso della gravidanza utilizzando apposite grafiche di crescita fetale. Il ritmo accrescitivo del feto può essere influenzato da fattori materni, placentari o fetali, oltre che dal corredo genetico e dallo stato nutrizionale. Dopo il parto, l’accrescimento del neonato viene valutato su apposite curve di crescita differenti per maschi e per femmine. Dopo una fase di recupero, che è più lento nei nati pretermine e nei nati piccoli per l’età gestazionale, il bambino raggiunge intorno ai due-tre anni di vita il percentile geneticamente determinato e lo segue fino alla comparsa della pubertà. Il modello di crescita fisiologica è quello di un bambino che cresce lungo la linea mediana del grafico con una velocità di crescita regolare e che possiede una maturazione scheletrica corrispondente all’età cronologica. La statura definitiva è condizionata anche dall’età di inizio dello sviluppo puberale, dall’altezza raggiunta alla comparsa dei primi segni puberali e dalla statura dei genitori. La massima accelerazione di crescita che si riscontra in pubertà inizia prima nella femmina (11-12 anni circa) rispetto al maschio (13-14 anni circa) e consiste mediamente in un guadagno di circa 20-25 centimetri nella femmina e 25-30 centimetri nel maschio (noto come spurt puberale) prima di raggiungere la statura definitiva. Nella femmina la pubertà inizia con la comparsa della ghiandola mammaria (bottone mammario, telarca) e si completa con le prime mestruazioni che appaiono dopo 2-2 e mezzo anni dalla comparsa del bottone mammario. Nel maschio la pubertà inizia con l’ingrandimento del volume testicolare (> 4 ml) e si completa dopo 3-4 anni, quando i testicoli raggiungono il volume dell’adulto. Il soggetto diventa tanto più alto in età adulta quanto più alto è all’inizio della pubertà. Più precocemente inizia lo spurt, meno dura il periodo puberale, con conseguente riduzione del guadagno staturale finale e, quindi, possibile rischio di una statura più bassa. D’altro canto, un inizio tardivo dello spurt può determinare una riduzione della sua “ampiezza” (misurata in cm/anno) in confronto alla media, con analoghi effetti sulla statura definitiva. Dopo la fase puberale, la crescita progredisce sempre più lentamente fino ad esaurirsi con il raggiungimento della statura definitiva. Una crescita normale riflette uno stato generale di benessere del bambino, mentre una crescita ridotta può invece far sospettare un problema alla base. Quindi, una bassa statura impone sempre un attento esame al fine di riconoscere precocemente quei pazienti con patologie specifiche per le quali potrebbe essere indicata un’eventuale terapia. È importante ricordare che la statura è fortemente regolata da fattori genetici che influenzano la sua variabilità, anche nei soggetti normali.
Quando si manifesta una bassa statura?
Una crescita normale riflette uno stato generale di benessere del bambino, mentre una crescita ridotta può invece far sospettare un problema alla base. Quindi, una bassa statura impone sempre un attento esame al fine di riconoscere precocemente quei pazienti con patologie specifiche per le quali potrebbe essere indicata un’eventuale terapia. Una bassa statura può essere riscontrata a qualsiasi età, ma più frequentemente all’ingresso del bambino alla scuola materna o elementare, quando diventa più evidente il confronto con i coetanei. A volte, però, può accadere che il problema della statura si evidenzi successivamente quando, cioè, la statura del bambino, fino ad allora normale, diventa progressivamente più bassa rispetto a quella dei coetanei. Un rallentamento del ritmo accrescitivo può essere la prima manifestazione di una patologia cronica oppure endocrinologica e deve essere, perciò, indagata tempestivamente da parte dell’Endocrinologo Pediatra.
Quali sono le cause di bassa statura?
In sintesi, le principali cause di bassa statura sono (in ordine di frequenza):
- La bassa statura idiopatica (cioè, senza causa documentabile).
- La bassa statura famigliare (quando uno o entrambi i genitori sono piccoli).
- Il ritardo di crescita ad inizio intrauterino.
- Il ritardo costituzionale di crescita e pubertà (quando la comparsa dei primi segni puberali si verifica in ritardo rispetto ai coetanei).
- Le malattie croniche.
- Il malassorbimento intestinale (malattia celiaca, morbo di Crohn).
- Le anomalie cromosomiche (sindrome di Turner, di Noonan, di Down, ecc.).
- L’aploinsufficienza del gene SHOX.
- Le malattie ossee, in particolare la displasia ossea.
- Le malattie endocrine.
- Le sindromi genetiche malformative.
- Le malattie metaboliche.
- Una bassa statura in soggetti non sindromici può essere il risultato di un’azione sommatoria di varianti comuni, che non caratterizzano significativamente il fenotipo.
Alcune di queste condizioni vengono diagnosticate già al momento della visita, mentre altre richiedono un supporto diagnostico di laboratorio o radiologico o un’analisi genetica.
Quale è l’impatto emotivo nel bambino con bassa statura?
In generale, l’immagine di sé stesso “più basso in confronto ai coetanei” genera nel soggetto una scarsa autostima, con conseguente isolamento da parte dei compagni, e difficoltà scolastiche sebbene in assenza di un deficit intellettivo.
Cosa fare di fronte a un bambino con bassa statura?
Di fronte ad un bambino che cresce stentatamente e che è sempre “il più piccolo della classe”, i genitori si rivolgono in prima istanza al Pediatra di famiglia e, poi, all’Endocrinologo Pediatra, il quale valuta accuratamente la statura del bambino per rispondere alla pressante richiesta dei genitori di “fare qualcosa per farlo crescere”. A questo scopo si avvale di strumenti adeguati quali lo stadiometro o l’infantometro (quest’ultimo utilizzato per i bambini di età inferiore ai 2 anni che vengono misurati supini) di Harpenden non deformabili con il tempo. Intersecando l’altezza del bambino con la sua età cronologica su apposite grafiche distinte per maschi e per femmine, che rispecchiano la crescita dalla nascita all’età adulta di una popolazione normale, il pediatra individua il percentile corrispondente per evidenziare eventuali deviazioni dalla normalità. (Figura 1)
Figura 1 – Interpolazione di età e altezza sulle curve di crescita per individuare il percentile.
Alla rilevazione della statura, si deve aggiungere la valutazione del target genetico, utilizzando la formula: “media dell’altezza dei genitori +6,5 cm (se maschio) oppure -6,5 cm (se femmina)”, che corrisponde alla statura programmata geneticamente da parte dei genitori, che ha il limite di essere uguale per tutti i maschi o le femmine data dalla stessa coppia di genitori.
Come possiamo accorgerci che il bambino cresce poco?
Per evidenziare un rallentamento dell’accrescimento, è necessario valutare la velocità di crescita che è calcolata sulla differenza tra due misurazioni dell’altezza distanziate di almeno sei mesi e, poi, riportata su apposite grafiche di crescita (Figura 2)
Figura 2 – Interpolazione di età e velocità di crescita (cm/anno) sulle curve per individuare il percentile.
Quando un bambino viene considerato “piccolo”?
- quando la sua altezza risulta inferiore alle -2 deviazioni standard (che corrispondono all’incirca al 3° percentile) rispetto alla media di una popolazione omogenea della stessa età e sesso.
2. quando il percentile della sua altezza risulta inferiore al percentile corrispondente al target genetico (cioè nel caso che il bambino sia “troppo piccolo in confronto ai genitori”).
Valutazione dello sviluppo puberale
viene schematizzato in cinque stadi in rapporto alla peluria pubica (pubic hair, PH), allo sviluppo mammario (breast, B) e alla morfologia dei genitali maschili (genitalia, G). Il volume testicolare viene quantificato utilizzando l’orchidometro di Prader (che consiste in una serie di elissoidi i quali permettono, per confronto diretto, di definire le dimensioni dei testicoli) e inserito su apposite grafiche dei percentili per giudicarne la normalità in base all’età. In relazione allo stadio dello sviluppo puberale si possono prendere decisioni sull’iter diagnostico. Nei casi di pubertà ormai avanzata (cioè, presenza delle prime mestruazioni nella femmina e nel maschio riscontro di un volume testicolare pari a quello del maschio adulto, rispettivamente), gli accertamenti risulterebbero inutili poiché la spinta accrescitiva staturale è già terminata, come può essere confermata radiologicamente dalla saldatura delle cartilagini di accrescimento. In questi casi, un trattamento ormonale non sarebbe efficace ai fini accrescitivi. Se il bambino presenta una statura significativamente bassa (esempio, inferiore al 3° percentile, con target genetico normale) oppure se presenta già i primi segni di sviluppo puberale (comparsa della ghiandola mammaria nella femmina ed aumento del volume testicolare nel maschio oltre i 4 ml, rispettivamente) oppure se presenta una statura al di sotto del percentile corrispondente al target genetico (cioè se é “troppo piccolo in confronto ai genitori”), si inizia subito l’iter diagnostico, senza aspettare il monitoraggio della velocità di crescita. Se il bambino, ancora in epoca prepuberale, presenta una statura ai limiti inferiori della norma ma cresce lungo lo stesso percentile, cioè mantiene la stessa velocità di crescita, non è necessario iniziare subito gli accertamenti diagnostici. In questo caso è sufficiente monitorare sia il ritmo di crescita sia la progressione dello sviluppo puberale con controlli semestrali. In caso contrario, se il bambino presenta una progressiva flessione della velocità di crescita, allontanandosi dal percentile fino ad allora seguito (foto sottostante), si inizia l’iter diagnostico, sebbene la statura sia ancora compresa nel range di normalità. Quando si osserva un rallentamento del ritmo accrescitivo all’inizio della pubertà (“slowing down”), si deve escludere con i dosaggi ormonali la mancata azione sinergica tra il GH e il testosterone o estradiolo che potrebbe influenzare la statura definitiva.
Di fronte ad un bambino con bassa statura, bisogna stabilire se questa sia armonica o disarmonica, misurando la statura seduta (setting height). Un suggerimento pratico è quello di esaminare il soggetto in posizione eretta per verificare che le estremità delle dita raggiungano la metà o i due terzi inferiori della coscia.
Diagnosi.
Una volta accertata la bassa statura, l’iter diagnostico comprende la raccolta di un’accurata anamnesi familiare, finalizzata alla ricerca di condizioni patologiche ereditarie che possono determinare una bassa statura nel bambino. L’esperienza clinica indica che la maggioranza dei bambini con statura pari oppure inferiore al 3° centile appartiene a due condizioni che possono essere considerate delle varianti normali del processo di crescita, cioè la bassa statura familiare ed il ritardo costituzionale di crescita e pubertà. Un bambino con bassa statura familiare ha generalmente entrambi i genitori (o almeno uno dei due) con un’altezza inferiore alla norma. Nei soggetti con ritardo costituzionale di crescita e pubertà, la pubertà inizia più tardi rispetto ai coetanei: oltre i 13 anni nelle femmine ed i 14-15 anni nei maschi. Una volta iniziata, la pubertà procede regolarmente e questi adolescenti raggiungono la statura finale più tardi rispetto ai coetanei, sebbene a volte inferiore al loro target genetico. Questa condizione è più frequente nel sesso maschile.
In alcuni casi, peraltro molto rari, può essere presente una storia familiare di deficit di GH, quando i genitori sono particolarmente piccoli e non sono stati indagati precedentemente dal punto di vista endocrinologico. Infine, l’anamnesi patologica remota deve escludere condizioni croniche, quali ad esempio, nefropatie, emopatie, malattie infiammatorie intestinali croniche, ecc.
Un attento esame obiettivo del paziente deve essere mirato all’osservazione dell’aspetto generale del bambino ed in particolare al suo stato di nutrizione, che deve essere valutato calcolando il Body Mass Index (BMI) ed all’esclusione di una a- o ipo-condroplasia (chiamato anche nanismo osseo).
Inoltre, è importante stabilire il periodo di insorgenza del rallentamento/arresto della curva di crescita. Ad esempio, se l’arresto della crescita si è verificato improvvisamente, ed in più è accompagnato da sintomi d’ipertensione endocranica, si deve considerare la possibilità di un processo espansivo endocranico (ad esempio un craniofaringioma, medulloblastoma, ecc) da indagare con esami neuroradiologici. Un attento esame obiettivo può permettere di riscontrare segni o sintomi caratteristici di alcune condizioni peculiari o sindromi legate ad anomalie cromosomiche, quali la sindrome di Turner, la sindrome di Down oppure sindromi non cromosomiche, quali la sindrome feto alcolica. Altre informazioni riguardano l’eventuale presenza di patologie legate all’ambiente socio-economico, quali la parassitosi intestinali (ad esempio, l’infestazione da giardia lamlia) facilitate da condizioni di vita disagiate oppure malnutrizione, che potrebbero essere alla base di una scarsa crescita del bambino. Inoltre, anche la deprivazione emotiva grave può causare un ritardo di crescita, determinando un’inibizione della secrezione ormonale ipotalamico-ipofisiaria, spesso reversibile. Infine, vanno considerati i parametri auxologici alla nascita. I soggetti che durante la vita fetale presentano uno scarso accrescimento costituiscono un gruppo molto eterogeneo, nati piccoli per l’età gestazionale (SGA) sia per quanto riguarda l’eziopatogenesi del loro ritardo staturale sia per il decorso della loro crescita. La maggioranza recupera il deficit di accrescimento entro 9-24 mesi dalla nascita, mentre altri soggetti mantengono il deficit iniziale o addirittura lo peggiorano nel corso della vita. La normativa italiana (Nota AIFA 39) prevede il trattamento degli SGA con GH nei soggetti che non recuperano entro i 4 anni di vita, in presenza di dati auxologici ben definiti.
Una volta accertata una bassa statura non riconducibile a condizioni clinicamente evidenziabili, si procede ad uno screening di primo livello volto ad escludere le principali e più diffuse patologie endocrino-metaboliche quali la celiachia, il morbo di Crohn e l’ipotiroidismo subclinico. Devono, poi, essere indagate quelle cause sistemiche di bassa statura che, se non trattate o scarsamente controllate, possono avere un effetto negativo sulla crescita, quali nefropatie, cardiopatie, epatopatie ed altre patologie d’organo. Dopo aver escluso le cause non endocrine di bassa statura ed in presenza di parametri auxologici suggestivi per un deficit di GH, appare indicato inviare il soggetto ad un Centro specialistico di Endocrinologia Pediatrica, per ulteriori accertamenti mirati a studiare l’asse ipotalamo-ipofisi-IGF-I. Si valuterà la secrezione di GH dopo stimolo farmacologico ( (esempio, arginina, insulina, ecc), il livello di IGF-I circolante ed, in seguito, la risonanza magnetica nucleare dell’encefalo per evidenziare eventuali alterazioni della regione ipotalamo-ipofisaria. Il deficit di GH può essere isolato oppure associato ad un deficit di altre tropine ipofisarie. L’ipopituitarismo congenito è caratterizzato da deficit multiplo degli ormoni ipofisari, come il deficit dell’ormone somatotropo, tireotropo, corticotropo o gonadotropo, causato da mutazioni dei fattori di trascrizione coinvolti nell’ontogenesi dell’ipofisi. La conferma della diagnosi avviene con un’analisi genetica tramite il sequenziamento diretto dei geni dei fattori di trascrizione. Recentemente indagini genetiche, quali le micro array CGH, possono evidenziare delezioni e/o duplicazioni dei geni legate a bassa statura, confermando che l’iter diagnostico è in continua evoluzione grazie al miglioramento delle tecniche di indagine genetica.
Nella diagnosi differenziale tra le condizioni di bassa statura è utile la valutazione dell’età ossea che riflette il potenziale accrescitivo residuo. Nel bambino normale l’età ossea può coincidere con la cronologica oppure essere di poco ritardata. L’età ossea viene valutata sulla radiografia della mano sinistra (o del ginocchio e del piede nei primi mesi di vita), confrontandola con le immagini standard dell’Atlante di Greulich & Pyle. In epoca puberale la maturazione ossea procede più rapidamente in rapporto all’età anagrafica. L’esecuzione di un cariogramma è indicata nella bambina la cui bassa statura non sia inquadrabile in una condizione nota, al fine di escludere una sindrome di Turner oppure un mosaicismo turneriano, e nel caso di un maschio che presenti dismorfie somatiche associate a bassa statura.
Accertamenti diagnostici specifici. Una volta escluse le cause non endocrine di bassa statura, in un bambino con caratteristiche auxologiche peculiari si valuta la risposta del GH con test dinamici. Se il picco di GH (cioè il valore più alto ottenuto nel corso del test) è inferiore a 8 ng/ml, si effettua un secondo test per conferma; viceversa se superiore a a 8 ng/ml si esclude un deficit di GH. Una volta accertato il deficit di GH, si valuta la tolleranza glicidica tramite il test da carico orale di glucosio (OGTT). Infine, devono essere escluse anomalie malformative o neoplasie encefaliche tramite l’esecuzione della Risonanza magnetica della regione ipotalamo-ipofisaria. Completati gli accertamenti, si può iniziare la terapia sostitutiva con GH.