Bassa statura

di Mauro Bozzola, Professore Ordinario di Pediatria

Il bambino con bassa statura:

L’accrescimento nell’età evolutiva: note di fisiologia.

Introduzione

L’accrescimento del bambino consiste nell’insieme delle modificazioni dell’organismo che si completano con l’acquisizione dei caratteri propri dell’età adulta.

È il risultato dell’interazione di fattori genetici, nutrizionali, ormonali ed ambientali che portano al completamento dello sviluppo staturo-ponderale e puberale. Attualmente sono stati identificati ben 220 geni responsabili della bassa statura. Da ciò si può comprendere quanto sia complesso il processo accrescitivo. Il bambino cresce grazie al buon funzionamento del suo organismo ed all’azione dell’ormone della crescita (GH) con i fattori GH-dipendenti (IGF), degli ormoni tiroidei, surrenalici, sessuali e glico-metabolici (glucosio, insulina, ecc.).

La crescita non è un fenomeno statico, ma un processo in continua evoluzione in cui si possono individuare tre periodi fisiologicamente caratterizzati da andamenti diversi del ritmo di crescita: la vita intrauterina, l’infanzia e l’adolescenza.
Lo sviluppo del feto può essere monitorato con l’ecografia pelvica o con la flussimetria doppler della madre nel corso della gravidanza utilizzando apposite grafiche di crescita fetale. Il ritmo accrescitivo del feto può essere influenzato da fattori materni, placentari o fetali, oltre che dal corredo genetico e dallo stato nutrizionale. Dopo il parto, l’accrescimento del neonato viene valutato su apposite curve di crescita differenti per maschi e per femmine. I bambini nati pretermine sono valutati tenendo conto del numero di settimane di anticipo rispetto alla data di nascita prevista.

Dopo una fase di recupero, che è più lento nei nati pretermine e nei nati piccoli per l’età gestazionale, il bambino raggiunge intorno ai due-tre anni di vita il percentile geneticamente determinato e lo segue fino alla comparsa della pubertà. Il modello di crescita fisiologica è quello di un bambino che cresce lungo la linea mediana del grafico con una velocità di crescita regolare e che possiede una maturazione scheletrica corrispondente all’età cronologica. La statura definitiva è condizionata anche dall’età di inizio dello sviluppo puberale, dall’altezza raggiunta alla comparsa dei primi segni puberali e dalla statura dei genitori.

La massima accelerazione di crescita che si riscontra in pubertà inizia prima nella femmina (11-12 anni circa) rispetto al maschio (13-14 anni circa) e consiste mediamente in un guadagno di circa 20-25 centimetri nella femmina e 25-30 centimetri nel maschio (noto come spurt puberale) prima di raggiungere la statura definitiva. Lo sviluppo puberale dura circa 2-2 e mezzo anni nella femmina e 3-4 anni nel maschio. L’altezza guadagnata nel periodo puberale costituisce, però, solo 1/5 della statura definitiva, per cui il soggetto diventa tanto più alto in età adulta quanto più alto è all’inizio della pubertà. Più precocemente inizia lo spurt, meno dura il periodo puberale, con conseguente riduzione del guadagno staturale finale e, quindi, possibile rischio di una statura più bassa.

D’altro canto, un inizio tardivo dello spurt può determinare una riduzione della sua “ampiezza” (misurata in cm/anno) in confronto alla media, con analoghi effetti sulla statura definitiva.
Dopo la fase puberale, la crescita progredisce sempre più lentamente fino ad esaurirsi con il raggiungimento della statura definitiva.

Ruolo della genetica

La statura è fortemente regolata da fattori genetici che influenzano la sua variabilità anche nei soggetti normali. Già nel 1959, l’analisi dei cromosomi ha permesso di identificare le basi molecolari di due sindrome caratterizzate da bassa statura, la sindrome di Turner e di Down. Con le recenti tecniche di valutazione delle anomalie cromosomiche (CGH-array o SNP-array), è oggi possibile identificare numerose sindromi causate da delezione o duplicazione di regioni cromosomiche che determinano perdita o guadagno di materiale genetico e che possono essere associate a bassa statura. In sintesi, si possono distinguere:

  • Difetti che influenzano direttamente l’asse GH-IGF.
  • Difetti responsabili di una bassa statura sindromica.
  • Difetti che determinano una displasia scheletrica (esempio, l’ipo- acondroplasia, la discondrosteosi di Leri Weill) che si riscontra in circa il 20% dei soggetti con bassa statura idiopatica.
    Una bassa statura in soggetti non sindromici può essere il risultato di un’azione sommatoria di varianti comuni, che non caratterizzano significativamente il fenotipo.

Quando si manifesta una bassa statura?

Una crescita normale riflette uno stato generale di benessere del bambino, mentre una crescita ridotta può invece far sospettare un problema alla base. Quindi, una bassa statura impone sempre un attento esame al fine di riconoscere precocemente quei pazienti con patologie specifiche per le quali potrebbe essere indicata un’eventuale terapia sostitutiva. Una bassa statura può essere riscontrata a qualsiasi età, ma più frequentemente all’ingresso del bambino alla scuola materna o elementare, quando diventa più evidente il confronto con i coetanei. A volte, però, può accadere che il problema della statura si evidenzi successivamente quando, cioè, la statura del bambino, fino ad allora normale, diventa progressivamente più bassa rispetto a quella dei coetanei. Un rallentamento del ritmo accrescitivo può essere la prima manifestazione di patologia cronica oppure endocrinologica e deve essere, perciò, indagato tempestivamente da parte dell’Endocrinologo Pediatra.

Quali sono le cause di bassa statura?

  • In sintesi, le principali cause di bassa statura sono (in ordine di frequenza):
  • La bassa statura idiopatica
  • La bassa statura famigliare (quando uno o entrambi i genitori sono piccoli)
  • Il ritardo di crescita ad inizio intrauterino
  • Il ritardo costituzionale di crescita e pubertà (quando la comparsa dei primi segni puberali si verifica in ritardo rispetto ai coetanei)
  • Le malattie croniche
  • Il malassorbimento intestinale (malattia celiaca, morbo di Crohn)
  • Le cromosomopatie (sindrome di Turner, di Noonan, di Down, ecc.)
  • L’aploinsufficienza del gene SHOX
  • Le malattie ossee, in particolare la displasia ossea
  • Le malattie endocrine
  • Le sindromi genetiche malformative
  • Le malattie metaboliche

Alcune di queste condizioni vengono diagnosticate immediatamente al momento della visita, mentre altre richiedono un supporto radiologico o un’analisi genetica.

Quale è l’impatto emotivo nel bambino con bassa statura?

In generale l’immagine di sé stesso “più basso in confronto ai coetanei” genera nel soggetto una scarsa autostima, con conseguente isolamento da parte dei compagni, e difficoltà scolastiche sebbene in assenza di un deficit intellettivo. Nei casi più severi è utile una presa in carico anche dei genitori per un supporto psicologico.

Cosa fare di fronte a un bambino con bassa statura?

Di fronte ad un bambino che cresce stentatamente e che è sempre “il più piccolo della classe”, i genitori si rivolgono in prima istanza al Pediatra di famiglia, il quale valuta accuratamente la statura del bambino per rispondere alla pressante richiesta dei genitori di “fare qualcosa per farlo crescere”. A questo scopo si avvale di strumenti adeguati quali lo stadiometro o l’infantometro (quest’ultimo utilizzato per i bambini di età inferiore ai 2 anni che vengono misurati supini) non deformabili con il tempo.
Intersecando l’altezza del bambino con la sua età cronologica su apposite grafiche diversificate per maschi e per femmine, che rispecchiano la crescita dalla nascita all’età adulta di una popolazione normale, il pediatra individua il percentile corrispondente*, per evidenziare eventuali deviazioni dalla normalità

(Figura 1 e 2)

Figura 1 – Interpolazione di età e altezza sulle curve di crescita per individuare il percentile.
Alla rilevazione della statura, si deve aggiungere la valutazione del target genetico, utilizzando la formula: “media dell’altezza dei genitori +6,5 cm (se maschio) oppure -6,5 cm (se femmina)”.

Come possiamo accorgerci che il bambino cresce poco?

Per evidenziare un rallentamento dell’accrescimento, è necessario valutare la velocità di crescita che è calcolata in base alla differenza tra due misurazioni dell’altezza distanziate di almeno sei mesi e, poi, riportata su apposite grafiche di crescita.

Quando un bambino viene considerato “piccolo”?

  1. quando la sua altezza risulta inferire alle -2 deviazioni standard (che corrispondono all’incirca al 3° percentile) rispetto alla media di una popolazione della stessa età e sesso.

  2. quando il percentile della sua altezza risulta inferiore al percentile corrispondente al target genetico (cioè nel caso che il bambino sia “troppo piccolo in confronto ai genitori”).

Figura 2 – Interpolazione di età e velocità di crescita (cm/anno) sulle curve per individuare il percentile.

Quando un bambino viene considerato “piccolo”?

1. quando la sua altezza risulta inferire alle -2 deviazioni standard (che corrispondono all’incirca al 3° percentile) rispetto alla media di una popolazione della stessa età e sesso.

 2. quando il percentile della sua altezza risulta inferiore al percentile corrispondente al target genetico (cioè nel caso che il bambino sia “troppo piccolo in confronto ai genitori”).

Valutazione dello sviluppo puberale.

Questo viene schematizzato in cinque stadi nei confronti della peluria pubica (pubic hair, PH), dello sviluppo mammario (breast, B) e della morfologia dei genitali maschili (genitalia, G). Il volume testicolare viene quantificato utilizzando l’orchidometro di Prader (che consiste in una serie di elissoidi i quali permettono, per confronto diretto, di definire le dimensioni dei testicoli) e inserito su apposite grafiche dei percentili per giudicarne la normalità in base all’età.
In relazione allo stadio dello sviluppo puberale si possono prendere decisioni sull’iter diagnostico. Nei casi di pubertà ormai avanzata (comparsa del menarca nella femmina e volume testicolare pari a quello del maschio adulto, rispettivamente), gli accertamenti risulterebbero inutili poiché la spinta accrescitiva staturale è già terminata, come può essere confermata radiologicamente dalla saldatura delle cartilagini di accrescimento. In questi casi un trattamento ormonale non sarebbe efficace ai fini accrescitivi.
Se il bambino presenta una statura significativamente bassa (esempio, inferiore al 3° percentile, con target genetico normale) oppure se presenta già i primi segni di sviluppo puberale (comparsa della ghiandola mammaria nella femmina ed aumento del volume testicolare nel maschio, rispettivamente) oppure se presenta una statura al di sotto del percentile corrispondente al target genetico (cioè se é “troppo piccolo in confronto ai genitori”), si inizia subito l’iter diagnostico, senza aspettare il monitoraggio della velocità di crescita. Se il bambino, ancora in epoca prepuberale, presenta una statura ai limiti inferiori della norma ma cresce lungo lo stesso percentile, cioè mantiene la stessa velocità di crescita, non è necessario iniziare subito gli accertamenti diagnostici. In questo caso è sufficiente monitorare sia il ritmo di crescita sia la progressione dello sviluppo puberale con controlli auxologici semestrali. In caso contrario, se il bambino presenta una progressiva flessione della velocità di crescita, allontanandosi dal percentile fino ad allora seguito (foto a lato), si inizia l’iter diagnostico, sebbene la statura sia ancora compresa nel range di normalità. Quando si osserva un rallentamento del ritmo accrescitivo all’inizio della pubertà (slowing down), si deve escludere la mancata azione sinergica tra il GH e il testosterone o estradiolo che potrebbe influenzare la statura definitiva.

Di fronte ad un bambino con bassa statura, bisogna stabilire se questa sia armonica o disarmonica, valutando il rapporto tra il segmento superiore e l’inferiore, misurando la statura seduta (setting height) e i vari segmenti somatici. Un suggerimento pratico è quello di esaminare il soggetto in posizione eretta per verificare che le estremità delle dita raggiungano la metà o i due terzi inferiori della coscia. Un soggetto è viceversa disarmonico se le estremità delle dita si trovano in corrispondenza della radice della coscia oppure raggiungono le ginocchia.

Diagnosi.

Una volta accertata la bassa statura, l’iter diagnostico continua con la raccolta di un’accurata anamnesi familiare, finalizzata alla ricerca di condizioni patologiche ereditarie che possono determinare una bassa statura nel bambino. L’esperienza clinica indica che la maggioranza dei bambini con statura pari oppure inferiore al 3° centile appartiene a due condizioni che possono essere considerate delle varianti normali del processo di crescita, cioè la bassa statura familiare e il ritardo costituzionale di crescita e pubertà. Un bambino con bassa statura familiare ha generalmente entrambi i genitori o almeno uno dei due con un’altezza inferiore alla norma.

Nei soggetti con ritardo costituzionale di crescita e pubertà, la pubertà inizia più tardi rispetto ai coetanei: oltre i 13 anni nelle femmine e i 14-15 anni nei maschi. Una volta iniziata, la pubertà procede regolarmente e questi adolescenti raggiungono la statura finale più tardi rispetto ai coetanei, sebbene a volte inferiore al loro target genetico. Questa condizione è più frequente nel sesso maschile.

In alcuni casi, peraltro molto rari, può essere presente una storia familiare di deficit di GH, quando i genitori sono particolarmente piccoli e non sono stati indagati precedentemente dal punto di vista endocrinologico. Infine, l’anamnesi patologica remota deve escludere condizioni croniche, quali ad esempio, nefropatie, emopatie, malattie infiammatorie intestinali croniche, ecc.

Un attento esame obiettivo del paziente deve essere mirato all’osservazione dell’aspetto generale del bambino ed in particolare al suo stato di nutrizione, che deve essere valutato calcolando il Body Mass Index (BMI), il quale si ottiene dividendo il peso corporeo (espresso in Kg) per l’altezza (espressa in metri) elevata al quadrato e deve essere quantificato utilizzando specifici grafici di normalità realizzati per l’età pediatrica.

Si possono raramente osservare esiti di eventuali malformazioni corrette chirurgicamente (ad esempio, una cheilo-palatoschisi che potrebbe far pensare ad una “sindrome della linea mediana”). Inoltre, è importante stabilire il periodo di insorgenza del rallentamento/arresto della curva di crescita. Ad esempio, se l’arresto della crescita si è verificato improvvisamente, ed in più è accompagnato da sintomi d’ipertensione endocranica, quali una cefalea, un vomito a digiuno, disturbi visivi, si deve considerare la possibilità di un processo espansivo endocranico (ad esempio un craniofaringioma, medulloblastoma, ecc) da indagare con esami neuroradiologici. Un attento esame obiettivo può permettere di riscontrare segni o sintomi caratteristici di alcune condizioni peculiari o sindromi legate ad anomalie cromosomiche, quali la sindrome di Turner, la sindrome di Down oppure sindromi non cromosomiche, quali la sindrome feto alcolica. Altre informazioni riguardano l’eventuale presenza di patologie legate all’ambiente socio-economico, quali parassitosi intestinali (ad esempio, l’infestazione da giardia lamlia) facilitate da condizioni di vita disagiate oppure malnutrizione, che potrebbero essere alla base di una scarsa crescita del bambino. Inoltre, anche la deprivazione emotiva grave può causare un ritardo di crescita, determinando un’inibizione della secrezione ormonale ipotalamico-ipofisiaria, spesso reversibile. In questi casi, l’ambiente familiare è alterato oppure il bambino appare vittima di abusi e trascuratezza. La sua crescita riprende rapidamente dopo che il bambino viene allontanato dall’ambiente oppressivo. Infine, vanno considerati i parametri auxologici alla nascita. I soggetti che durante la vita fetale presentano uno scarso accrescimento costituiscono un gruppo molto eterogeneo, nati piccoli per l’età gestazionale (SGA) sia per quanto riguarda l’eziopatogenesi del loro ritardo staturale sia per il decorso della loro crescita. La maggioranza recupera il deficit di accrescimento entro 9-24 mesi dalla nascita, mentre altri soggetti mantengono il deficit iniziale o addirittura lo peggiorano nel corso della vita.

Una volta accertata una bassa statura non riconducibile a condizioni clinicamente evidenziabili, si procede ad uno screening di primo livello volto ad escludere le principali e più diffuse patologie endocrino-metaboliche quali la celiachia, il morbo di Crohn e l’ipotiroidismo subclinico. Devono, poi, essere indagate quelle cause sistemiche di bassa statura che, se non trattate o scarsamente controllate, possono avere un effetto negativo sulla crescita, quali nefropatie, cardiopatie, epatopatie ed altre patologie d’organo. In età pediatrica, ad esempio, l’insufficienza renale cronica, comporta spesso gravi disturbi dell’accrescimento.

Nonostante le migliorate possibilità terapeutiche, quali la dialisi o il trapianto di rene, non sempre viene ristabilita una corretta ripresa dei processi di accrescimento. Oggi tale patologia fa parte di quelle condizioni cliniche in cui la terapia con ormone della crescita è regolarmente prevista dall’attuale regolamentazione ministeriale (Nota AIFA 39).

Dopo aver escluso le cause non endocrine di bassa statura, in presenza di parametri auxologici suggestivi per un deficit di GH, appare indicato inviare il soggetto ad un Centro specialistico di Endocrinologia Pediatrica, per ulteriori accertamenti mirati a studiare l’asse ipotalamo-ipofisi-IGF-I. Si valuterà la secrezione di GH dopo stimolo farmacologico, il livello di IGF-I circolante ed, in seguito, la risonanza magnetica nucleare dell’encefalo per evidenziare eventuali alterazioni della regione ipotalamo-ipofisaria. Il deficit di GH può essere isolato oppure associato ad un deficit di altre tropine ipofisarie. L’ipopituitarismo congenito è caratterizzato da deficit multiplo degli ormoni ipofisari, come il deficit dell’ormone somatotropo, tireotropo, corticotropo o gonadotropo, causato da mutazioni dei fattori di trascrizione coinvolti nell’ontogenesi dell’ipofisi.

La conferma della diagnosi avviene tramite il sequenziamento diretto dei geni dei fattori di trascrizione. L’ipopituitarismo congenito è causato da mutazioni di diversi geni che codificano per i fattori di trascrizione. Il fenotipo varia a seconda del fattore di trascrizione coinvolto: PROP1 (deficit degli ormoni somatotropo, tireotropo, gonadotropo e a volte corticotropo; iperplasia e ipoplasia ipofisaria), POU1F1 (carenza degli ormoni somatolattotropo e tireotropo, ipoplasia ipofisaria), HESX1 (carenze ipofisarie variabili, displasia setto-ottica), e meno frequentemente LHX3 (deficit degli ormoni somatotropo e gonadotropo, limitazioni nella rotazione del capo e del collo) e LHX4 (deficit ipofisari variabili, ectopia della neuroipofisi, anomalie dell’encefalo). Nel trattamento sostitutivo é necessaria un’appropriata correzione delle carenze ormonali. Recentemente indagini genetiche, quali le micro array CGH, possono evidenziare delezioni e/o duplicazioni dei geni legate a bassa statura, confermando che l’iter diagnostico è in continua evoluzione grazie al miglioramento delle tecniche di indagine genetica.

Nel paziente affetto da β-talassemia, la crescita staturo-ponderale, generalmente normale fino a circa nove anni di età, decelera successivamente, con rischio di una statura finale più bassa rispetto al target genetico. Una statura inferiore al 3° centile è presente in più del 30% dei pazienti talassemici in età adolescenziale.

Nella diagnosi differenziale tra le condizioni di bassa statura è utile la valutazione dell’età ossea che riflette il potenziale accrescitivo residuo. Nel bambino normale l’età ossea può coincidere con la cronologica oppure essere di poco ritardata. Rappresenta un parametro predittivo della statura che il soggetto raggiungerà in età adulta. L’età ossea viene valutata sulla radiografia della mano sinistra (o del ginocchio e del piede nei primi mesi di vita), confrontandola con le immagini standard dell’Atlante di Greulich & Pyle. Questo, che è il metodo più utilizzato per la rapidità della valutazione, tiene conto del numero e delle dimensioni delle ossa della mano e del polso, ma è dipendente dall’esperienza dell’operatore. Generalmente, nel deficit di GH, la maturazione ossea è ritardata in accordo con la severità e la durata del deficit stesso. In epoca puberale la maturazione ossea procede più rapidamente in rapporto all’età anagrafica. L’esecuzione di un cariogramma sarà indicato nel caso di una bambina la cui bassa statura non sia inquadrabile in una condizione nota, al fine di escludere una sindrome di Turner oppure un mosaicismo turneriano, e nel caso di un maschio che presenti dismorfie somatiche associate a bassa statura.

Accertamenti diagnostici

Una volta escluse le cause non endocrine di bassa statura, in un bambino con le caratteristiche auxologiche peculiari si valuta la risposta del GH con test dinamici. Viene inserito un catetere venoso periferico attraverso il quale viene effettuato un prelievo basale e, poi, uno ogni 30 minuti dalla somministrazione di uno stimolo farmacologico (arginina, insulina, glucagone o clonidina, a seconda dell’esperienza del Centro autorizzato) per 2-3 ore. Se il picco di GH (cioè il valore più alto ottenuto nel corso del test) è inferiore a 8 ng/ml, si effettua un secondo test per conferma; viceversa se superiore a a 8 ng/ml si esclude un deficit di GH. Una volta accertato il deficit di GH, si valuta la tolleranza glicidica tramite il test da carico orale di glucosio (OGTT). Infine, devono essere escluse anomalie malformative o neoplasie encefaliche tramite l’esecuzione della Risonanza magnetica della regione ipotalamo-ipofisaria. Completati gli accertamenti, si può iniziare la terapia sostitutiva con GH.

Trattamento convenzionale con GH.

In pazienti con deficit di GH documentato, la terapia con GH ha lo scopo di assicurare una normale statura definitiva, di prevenire la mortalità per malattie cardiovascolari in età adulta e di evitare il disagio psico-sociale secondario alla bassa statura. Il GH è ottenuto con la metodologia del DNA ricombinante con livelli molto alti di sicurezza terapeutica. È consigliabile iniziare la terapia appena formulata la diagnosi per ottenere il risultato migliore sulla statura finale che dipende dalla velocità di crescita pretrattamento, dall’altezza all’inizio della terapia e da quella raggiunta alla pubertà, dalla durata del trattamento e, come in molte altre condizioni fisio-patologiche, dalla statura dei genitori. Infatti, è noto che un precoce inizio della terapia migliora la statura finale permettendo di raggiungere il target genetico. Inoltre, più è alta la statura all’inizio del trattamento ed alla comparsa dei primi segni puberali, maggiore sarà la statura definitiva. Infine, i soggetti con ridotta velocità di crescita pre-trattamento mostrano risultati migliori sulla statura finale. Il GH viene somministrato quotidianamente, alla sera, prima dell’addormentamento per mimare la sua fisiologica secrezione che presenta il picco massimo durante la fase REM del sonno. Lo si può somministrare tramite “devise” (chiamate comunemente “penne”) che si differenziano tra loro per la quantità di farmaco somministrato e per la conservazione, a temperatura ambiente oppure in contenitori refrigerati (non in freezer). Si praticano sei iniezioni settimanali, lasciando un giorno di “riposo” per ragioni psicologiche. Nei bambini piccoli si somministra in 4-5 dosi settimanali. La dose viene impostata sul peso corporeo e modulata anche sullo sviluppo puberale poiché la secrezione fisiologica di GH è maggiore in pubertà. Inoltre, la dose consigliata dipende dall’esperienza del Centro prescrittore. In Europa, nel bambino con deficit di GH la dose generalmente consigliata è compresa tra 0.025 e i 0.035 mg/kg al giorno somministrata in 6 o 7 giorni alla settimana, che può essere aumentata in epoca puberale. Nelle condizioni senza deficit di GH, quali la sindrome di Turner, l’insufficienza renale cronica, la sindrome di Prader-Willi, il piccolo per l’età gestazionale, il deficit del gene SHOX e la bassa statura idiopatica si usa generalmente una posologia più alta. Questo maggiore dosaggio è giustificato dalla presenza di displasia ossea (sindrome di Turner ed il deficit di gene SHOX) o da assenza di un deficit quantitativo (insufficienza renale cronica e bassa statura idiopatica). I dati epidemiologici ottenuti con l’indagine della Safety and Appropriateness of Growth Hormone Treatment (SaGHE), che ha coinvolto molti Centri europei, hanno suggerito di non superare la dose di 0.05 mg/Kg al giorno. La risposta alla terapia sostitutiva é variabile da soggetto a soggetto. Generalmente l’efficacia sulla crescita staturale è inferiore nei soggetti con ritardo di crescita ad inizio intrauterino, specie se sindromici (esempio, sindrome di Silver-Russell) rispetto ai nati adeguati per l’età gestazionale. L’ormai consolidata esperienza acquisita utilizzando l’ormone della crescita nel trattamento dei bambini affetti da deficit di GH ha permesso di stabilire che nel primo anno di terapia sostitutiva la risposta accrescitiva migliore è ottenuta nei pazienti più giovani e con la secrezione di GH più bassa, e negli anni successivi, nei bambini trattati con le più alte dosi di GH. La regolamentazione ministeriale (nota AIFA n.39) stabilisce che, una volta ottemperati i requisiti stabiliti, il trattamento con GH è fornito gratuitamente dal Sistema Sanitario Nazionale attraverso le ASL su prescrizione del Centro autorizzato, con trascrizione da parte del medico mutualista.

Il trattamento con GH deve essere continuato anche in corso di malattia intercorrente (esempio, faringotonsillite, influenza, ecc). In questo caso, se c’è un deficit multiplo degli ormoni ipofisari, la terapia deve essere modulata dallo specialista per evitare complicanze, quali un’insufficienza surrenalica. L’effetto del trattamento sulla crescita è minore se la terapia viene interrotta per lunghi periodi di tempo.

Sono ancora in corso trial terapeutici che utilizzano preparati di GH “long acting” che prevedono somministrazioni settimanali in confronto ai preparati “daily” somministrati cioè giornalmente. Attualmente non sono ancora disponibili dati convincenti sull’efficacia accrescitiva a lungo termine della formula long acting.

Con l’ultima revisione della nota AIFA 39, pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale del 5 luglio 2014, il trattamento con GH è stato esteso anche ai pazienti con deficit del gene SHOX dimostrata con l’analisi genetica. Questi sono soggetti che presentano caratteristiche cliniche peculiari, quali l’apertura delle braccia (span) inferiore all’altezza, malformazioni ossee specie a carico del polso, ecc. Anche la sindrome di Prader-Willi dimostrata con l’analisi genetica può essere trattata secondo la corrente normativa nei soggetti prepuberi dopo l’esclusione di apnee ricorrenti. La recente segnalazione di alcuni decessi improvvisi in corso di trattamento con GH induce ad eseguire un attento esame clinico dei pazienti prima e durante la terapia ormonale ed una valutazione otorinolaringoiatrica per escludere un’ipertrofia adenoidea con riflessi negativi sulla funzionalità respiratoria. E’ stata anche ottenuta una riduzione del peso, che sembra essere però transitoria, oltre ad un miglioramento del comportamento alimentare.

La Regolamentazione italiana prevede che, in età pediatrica, sono candidati al trattamento i soggetti con documentato deficit dell’ormone, le bambine con sindrome di Turner geneticamente documentata, i soggetti prepuberi con insufficienza renale cronica, i bambini prepuberi con sindrome di Prader-Willi, i bambini nati piccoli per l’età gestazionale di età superiore ai 4 anni ed i bambini con deficit del gene SHOX. Infine, i neonati con ipopituitarismo congenito possono essere trattati senza necessità immediata di test farmacologici diagnostici, che verranno eseguiti al 2° anno di terapia sostitutiva.

Monitoraggio terapeutico

È consigliata l’esecuzione semestrale di un esame emocromocitometrico, FT4, TSH, cortisolemia, emoglobina glicata, glicemia ed insulina, oltre di IGF-I che è il mediatore periferico del GH sulle cartilagini di accrescimento (quest’ultimo senza unanime consenso). In ogni caso, si suggerisce di mantenere i livelli di IGF-I sotto le 2 deviazioni standard, considerate il limite superiore del range di normalità, almeno nell’ipopituitarico adulto. È consigliato il test da carico orale di glucosio, oltre che prima dell’inizio della terapia, anche durante il trattamento sostitutivo, in caso di elevazione dell’emoglobina glicata. Generalmente una cattiva tolleranza glucidica è reversibile con un’adeguata alimentazione e stile di vita (attività sportiva). In previsione della sospensione della terapia è utile la valutazione dell’età ossea per calcolare il potenziale accrescitivo rimanente. Ogni 6 mesi si valuta ovviamente anche la risposta al trattamento in base all’aumento della velocità di crescita.

Benefici del trattamento

L’efficacia della terapia con GH è valutata in base alla ripresa della crescita. È più evidente nei primi mesi del trattamento (catch-up growth). Successivamente vi è un mantenimento del ritmo accrescitivo che dovrebbe assestarsi lungo il percentile corrispondente a quello del target genetico. Nel primo anno di cura, il recupero staturale è variabile da soggetto a soggetto e non dipende dalla risposta del GH agli stimoli farmacologici (cioè dal picco di GH), ma dalla velocità di crescita precedente. La risposta accrescitiva nel primo anno di terapia è predittiva della crescita futura. Viceversa, in caso di risposta insufficiente è necessario interrompere la terapia per rivalutare la secrezione di GH e ricercare altre cause di bassa statura. In caso di risposta superiore alle aspettative, si può interrompere transitoriamente il trattamento per valutare la crescita spontanea e decidere se mantenere la sospensione del trattamento (quindi, probabile “deficit di GH transitorio”) oppure riprendere la terapia. Negli anni successivi, si osserva un progressivo rallentamento del ritmo accrescitivo (“effetto evanescente”) il quale deve restare comunque superiore a quello preterapia. La terapia non è non più efficace quando la velocità di crescita scende a 2 cm per anno. Si deve eseguire una radiografia della mano per valutare il potenziale accrescitivo rimanente. Nei pazienti con deficit parziale o totale di GH, a distanza di almeno un mese dalla sospensione, si effettua una rivalutazione della risposta agli stimoli farmacologici (esempio, GHRH più arginina), nota come “retesting”. Se la risposta del GH è normale, si conferma la sospensione della terapia (come si osserva nella maggioranza dei pazienti trattati), mentre in caso di insufficiente risposta del GH si procede ad ulteriori indagini che potranno indicare una continuazione del trattamento anche in età adulta.

La terapia con GH è tra le cure più costose. Infatti, é stato calcolato che sono medialmente necessari almeno 12.000 euro per un anno di trattamento e di 2.000 euro per ottenere un guadagno di ogni centimetro di altezza.

Rischi della terapia

Tra gli effetti secondari della terapia si può osservare un aumento dell’emoglobina glicosilata oppure una cefalea da aumento benigno della pressione intracranica che regredisce dopo la sospensione della terapia. Raramente si può generare una perdita parziale del tessuto sottocutaneo (lipodistrofia) quando il GH è somministrato sempre nello stesso punto. Il rischio di sviluppare neoplasie o leucemia non è mai stata dimostrata. Disturbi cardiovascolari sono stati segnalati in pazienti in età adulta trattati con alte dosi di GH per lunghi periodi di tempo.



Trattamento dei soggetti senza deficit di GH.

La terapia con ormone della crescita è stata limitata per molti anni ai pazienti con deficit documentato di GH finché le moderne tecnologie di produzione hanno permesso di ottenere quantità illimitate di ormone biosintetico. Pertanto, alla classica indicazione di bassa statura secondaria a ridotta secrezione di GH si è aggiunto il trattamento di altre condizioni di bassa statura con normale risposta dell’ormone agli stimoli farmacologici. Nel 1995 la Food and Drug Administration (FDA, cioè l’Agenzia che regola l’utilizzo dei farmaci negli Stati Uniti) ha approvato l’uso terapeutico del GH per alcune condizioni patologiche di bassa statura senza deficit di GH, quali i bambini con bassa statura idiopatica (< 2.25 DS rispetto alla media). Nel nostro Paese, sotto il profilo amministrativo assistenziale, la nota 39 AIFA del Ministero della Salute fornisce i criteri per autorizzare la rimborsabilità dell’impiego del GH, a spese dello Stato, nell’ambito del nostro Servizio Sanitario Nazionale. Le normativa nazionale prevede che l’utilizzo di GH nei pazienti con bassa statura, che non rientrano nelle condizioni previste, possono essere trattati dopo autorizzazione delle Commissioni Regionali istituite a questo scopo.

Per le altre condizioni di bassa statura non GH dipendenti, non trattandosi di una terapia sostitutiva classica, l’impiego dell’ormone deve essere limitato ai soggetti che possano beneficiarne in modo inequivocabile.

L’obiettivo di una terapia con GH, peraltro costosa e non sempre scevra di effetti collaterali, è quello di migliorare sensibilmente la statura definitiva di soggetti destinati ad un nanismo in età adulta. I pazienti con sindrome di Noonan, che è fenotipicamente simile alla sindrome di Turner, in età prepuberale potrebbero beneficiare di un trattamento con GH sebbene con risultati sulla crescita inferiori rispetto ai pazienti con deficit idiopatico di GH. La possibilità del rischio di sviluppare una patologia oncologica in pazienti con mutazione del gene PTPN11 rispetto ai non portatori della mutazione prevede una maggior cautela al momento di iniziare un trattamento ormonale. Il ruolo del trattamento con GH nella sindrome di Down è controverso e discusso dal punto di vista etico.

Negli acondroplasici il trattamento con GH può determinare un’accelerazione della velocità di crescita nei primi anni di terapia a carico del tronco, ma non degli arti, con aggravamento della sproporzione del corpo. Controindicazione al trattamento potrebbe essere il riscontro di un aggravamento delle anomalie scheletriche a carico del canale midollare, che è stato segnalato anche dopo anni dall’interruzione della terapia ormonale. L’ipocondroplasia è probabilmente più frequente di quanto si possa pensare, in quanto i soggetti con modesta ipostaturalità sfuggono alla diagnosi. Nei casi più gravi si può unire alla terapia con GH un intervento chirurgico di allungamento degli arti.

Nel ritardo costituzionale di crescita e pubertà è stata osservata un’accelerazione della velocità di crescita durante il trattamento con GH a breve termine, ma senza chiari benefici sulla statura finale. Nella maggior parte dei bambini con bassa statura idiopatica un trattamento a lungo termine con GH è spesso dose-dipendente ed induce una risposta accrescitiva variabile da soggetto a soggetto e non prevedibile, che si correla negativamente alla velocità di crescita pretrattamento, senza determinare un netto miglioramento della statura finale. I risultati osservati in questi bambini con l’impiego degli analoghi del GnRH in associazione al GH per ritardare l’inizio della pubertà, sono contradditori. Analogamente, non sono disponibili studi che permettano di giudicare un eventuale beneficio sulla statura definitiva in alcune condizioni di bassa statura non endocrina, quali l’artrite reumatoide giovanile, il morbo di Crohn, il rachitismo ipofosfatemico, l’osteogenesi imperfetta, ecc. in cui sono già stati segnalati risultati soddisfacenti a breve termine. Recentemente sono state identificate della varianti patologiche relative ad un importante regolatore di ossificazione endocrondrale, IHH, che causano una bassa statura modicamente sproporzionata con anomalie scheletriche non specifiche (esempio, anomalie dismorfiche della falange media del 5° dito). Risultati preliminari mostrano una buona risposta di questi soggetti al trattamento con GH.

In conclusione, i risultati di un trattamento con GH sulla statura definitiva in condizioni non previste dalla normativa vigente sono disponibili in un numero limitato di casi. Pertanto, non è attualmente possibile definire con certezza quali siano le condizioni di bassa statura non endocrina che possono essere candidate ad un trattamento a lungo termine con GH. In ogni caso, l’inizio di un trattamento non convenzionale deve essere condizionato da un’accurata ponderazione dei risultati prevedibili sulla statura definitiva, dal costo e dalla sicurezza della terapia, da eventuali effetti avversi, dal beneficio psicologico conseguente e dalla delusione di un eventuale insuccesso terapeutico.

Considerazioni pratiche conclusive.

Di fronte ad un bambino con bassa statura è necessario:

  1. valutare accuratamente la statura tramite adeguati strumenti di rilevazione (stadiometro o infantometro), individuare il percentile sulle grafiche di crescita e rapportarlo al target genetico;

  2. completare l’inquadramento auxologico, valutando la statura seduta (setting height) per evidenziare una bassa statura disarmonica (esempio, ipocondroplasia);

  3. correlare l’inizio della pubertà con quello dei genitori (possibilità di una pubertà ritardata);

  4. calcolare la velocità di crescita in base a precedenti misurazioni distanziate di almeno sei mesi. Si potrà osservare:

      • una velocità di crescita normale che non richiede ulteriori accertamenti endocrinologici;

      • una velocità di crescita patologica che necessita inizialmente di esami di screening nel sospetto di ridotta funzionalità tiroidea, di malassorbimento, di celiachia, o di malattia d’organo;

  1. escludere anomalie cromosomiche (ad esempio, una sindrome di Turner) oppure condizioni di bassa statura evidenziate con CGH-array o SNP-array, e condizioni sindromiche;

  2. escludere una displasia ossea, quale si osserva nell’ipocondroplasia e nella sindrome di Leri Weill.

  3. una volta escluse le principali cause di bassa statura, si deve valutare la secrezione di GH in risposta ad un primo stimolo farmacologico a cui seguirà un secondo test in caso di picco <8 ng/ml. I bambini con entrambi i picchi di GH <8 ng/ml saranno sottoposti a valutazione dell’assetto glicometabolico (tramite carico orale di glucosio), per evidenziare soggetti con ridotta tolleranza glucidica ed a Risonanza Magnetica dell’encefalo, alla ricerca di neoplasie oppure anomalie morfologiche della regione ipotalamo-ipofisaria. In caso di deficit totale (picchi di GH <4 ng/ ml) si dovranno ricercare deficit di altri ormoni (esempio, TSH, ACTH, FSH, LH).

  4. Se il picco di GH al primo test fosse, viceversa, superiore ai 8 ng/ml, si escluderà la diagnosi di deficit di GH e si dovrà seguire l’accrescimento del bambino con controlli clinici ogni 6-12 mesi. In presenza di bassi livelli di IGF-I in condizioni basali, si potrà eseguire un “test di generazione” nell’ipotesi di una ridotta attività biologica del GH.

In caso di trattamento con GH, un’attenta valutazione della velocità di crescita dopo 6 mesi potrà già predire l’efficacia a breve-termine della terapia. Tuttavia, solamente il riscontro di una costante risposta accrescitiva nel corso degli anni sarà prognostico di un reale miglioramento staturale. In caso contrario, sarà necessario sospendere il trattamento e riconsiderare la diagnosi con più approfonditi accertamenti. Per tutto il periodo del trattamento, il bambino deve rispettare una dieta equilibrata povera di zuccheri liberi per evitare innalzamenti eccessivi della glicemia e, specie se in epoca puberale, dovrebbe praticare sport “di allungamento della colonna vertebrale”.
Il follow-up consiste in controlli clinici e di laboratorio semestrali per monitorare la funzionalità tiroidea e surrenalica, oltre all’assetto glicometabolico.

Pubblicazioni sulla bassa statura a cura del prof. Mauro Bozzola

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